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如何通俗地理解 2020 年诺贝尔生理学或医学奖,丙肝病毒的发现意义有多重大?

知乎精选 2020-10-09 17:53:23

谢邀。

如果大家有过住院、手术或者输血的经历,可能就会知道一项叫做「术前免疫八项」的常规化验。这个化验的目的是为了筛查一些常见的血源性传染病,其中包括乙肝五项(两对半)、梅毒螺旋体抗体、艾滋病病毒抗体,还有最后一项就是丙肝病毒抗体。

如何通俗地理解 2020 年诺贝尔生理学或医学奖,丙肝病毒的发现意义有多重大?
一份「术前免疫八项」化验单的示意

之所以这么重视丙肝,是因为它是人类发现的最常见的经血液(输血)传播的疾病之一。由于曾在输血人群中大量感染,它一度被叫做「输血性肝炎」。在它未被确定病原体的时候,由于这种不明原因的肝炎太多,也曾被叫做「非甲非乙型肝炎」,直到这次获得了诺贝尔生理学或医学奖的三位科学家——Harvey J. Alter,Michael Houghton 和 Charles M. Rice——通过分子生物学方法,终于找到了病毒的基因序列,克隆出了丙肝病毒,「非甲非乙型肝炎」及其病毒才被命名为丙型肝炎 (Hepatitis C)和丙型肝炎病毒(HCV)。由于 HCV 基因组在结构和表型特征上与人类的黄病毒相类似,将其归为黄病毒科。

如何通俗地理解 2020 年诺贝尔生理学或医学奖,丙肝病毒的发现意义有多重大?
获得了本次诺贝尔生理学或医学奖的 Harvey J. Alter,Michael Houghton 和 Charles M. Rice

其实人类对病毒性肝炎的认识过程是一个很有意思的故事,今天毛大夫就在这里跟大家简单说一说。这个过程始于人类对一种很常见的「疾病」(如今更合适的称呼是一种「症状」)的好奇心——这种症状就是「黄疸」。

所谓「黄疸」,就是指病人全身变黄的现象——从巩膜到皮肤再到口唇粘膜。我国传统医学对于黄疸的认识,早在 2000 多年的《黄帝内经》里即有“湿热相交,民病瘅也”“溺黄,赤安卧者,黄疸,目黄者,日黄疸”描述。东汉张仲景的《伤寒论》《金匮要略》指出:“伤寒七八日,身黄如桔子色”。其后,宋、清两代《伤寒微旨论》及《杂病源流犀烛》又相继提出:“阴黄证治”及“又有天行疫病,以致发黄者,俗谓之瘟黄,杀人最急”。由此可见,古人无论对于该类疾病的症状及传染性都有了一定程度的了解。

西方传统医学对于该病记载可追溯到公元前。起初,多见的黄疸表现,人们会简单认为它只是局限于胆管的卡他性炎症。因此,古希腊、古罗马将之描述为“卡他性黄疸”。随后,在 19 世纪初,美国的南北战争中第一次记载了军队中的黄疸病流行,随即被称为“军营黄疸”。并发现秋冬季是黄疸病流行的高峰。

1912 年,美国医生柯凯因(Cockayne)对发生的 22569 例“卡他性黄疸”进行了统计学分析与研究,其中有 161 例死亡病人,病死率接近百分之一。这个数字令他感到非常震撼,也促使他随后对该病进行更深入的研究,从上万份病例的病程描述中,他发现卡他性黄疸是一种全身性疾病,且具备传染性,严重患者可导致急性衰竭导致死亡。柯凯因医生第一次把该类疾病称为「流行性黄疸」。

自从人们认识到这种疾病的传染性后,逐渐发现它的爆发和流行多见于人口密度大、卫生条件差的人群中,它是如何传播?成了研究人员下一个关注的问题,柯凯因医生详细观察了一位病人肝炎的传播过程。这例病人在患病期间外出旅游,把疾病传染给了在外地曾有过密切接触的三个人。因此柯凯因医生推断,该病是由于人与人接触而传播的。但在当时,更多医生倾向于这种疾病是通过呼吸道传播的。

1942 年,有一位叫维奥特(Voegt)的医生用肝炎病人的肠道分泌物感染了其他人,证实了该病的消化道传播途径。差不多在同一时间,一位叫做麦凯阿伦(MacCallum)的英国军医发现许多接种了黄热病疫苗的士兵在几个月后出现肝炎症状。黄热病疫苗中含有人血清,于是,麦凯阿伦医生开始考虑是否在人的血液中带有引起肝炎的病原体。他将由被粪便污染的食物和水经消化道传播引起的肝炎称为传染性黄疸(即后来的「甲型肝炎」),由污染血液经输血传播引起的肝炎称为血清性黄疸(即后来的「乙型肝炎」)。

到了 20 世纪 60 年代中期,一个名叫布鲁伯格(Blumberg)的生化专家试图发现为什么某些人种更容易得某些疾病,他猜测这些人种带有独特的致使他们得病的蛋白。他从经常输血的人中搜索这些抗体,因为这些人在输血时接触到自身先前没有的蛋白,从而产生抗体。布鲁伯格搜集了大量全世界不同人种的血液,并设计了一种方法来显示人的免疫抗体认出一种陌生蛋白后所产生一种复合物。与此同时,另一位美国疾病预防控制中心的血液专家阿尔特关注着一个和麦凯阿伦相类似的问题:为什么很多需要经常输血的血友病和白血病病人出现肝炎症状。他怀疑这些患者因输血而得肝炎。

阿尔特决定和布鲁伯格携手。他们的第一个重要发现是在澳大利亚土著人的血清中发现一种能够和一个白血病患者的血清产生抗体—抗原反应的神秘的蛋白。他们将之命名为澳大利亚抗原(Aa)。Aa 就是我们现在常规乙肝检测“两对半”中的表面抗原 HBsAg。自此对乙肝的研究便「势如破竹」,乙肝病毒、乙肝疫苗以及抑制乙肝病毒的药物相继被发现。

乙肝病毒表面抗原的发现震惊了当时的医生们。他们认识到,必须采用适当的方法对已被乙肝病毒污染的血液进行筛查,以此减少输血后肝炎的发生。但是即使经过严格的血液筛查,仍有许多病人染上了输血后肝炎。科学家怀疑还有其他种类的肝炎病毒经血液传播。于是他们试图「故伎重演」,用搜寻乙肝的「抗体—抗原方法」来查获这种病毒。但是曾被称为「非甲非乙型肝炎」病毒(丙肝病毒)似乎非常不稳定并难以捉摸。现在我们知道,这是因为丙肝病毒不同于乙肝病毒,属于 RNA 病毒,善于变异,所以很容易避开人体的免疫反应。

如何通俗地理解 2020 年诺贝尔生理学或医学奖,丙肝病毒的发现意义有多重大?
丙肝病毒

直到 1989 年,这次获得诺贝尔奖的三位科学家——Harvey J. Alter,Michael Houghton 和 Charles M. Rice——克隆出丙型肝炎病毒基因,并证实 80% 至 90% 的「非甲非乙型肝炎」是由丙型肝炎病毒造成的。从 1990 年开始,随着高敏感性、高效性的丙肝病毒血液检查方法的应用,输血引起的肝炎已下降到十万分之一。

阻断丙肝在输血人群中的传播只是第一步,更进一步的需求是治疗已经感染丙肝的患者和保护没有被感染的人群。

由于 HCV 病毒的多变性,目前对丙肝尚无有效的疫苗,但得益于另一个「抗病毒神器」——干扰素的诞生,人类对于丙肝的治疗可以达到较高的成功率,但干扰素的副作用比较大,依然有着不可忽视的无效人群。

随着医学的进步,现在的丙肝治疗已经到达了精准医学的阶段——根据丙肝患者所感染病毒的具体类型,通过特定药物给予的直接抗病毒方案(DAA)。药物 DAA 的引入,彻底改变了 HCV 感染的治疗方法。如今,高效,耐受性良好的全口服方案已成为绝大多数可使用这些药物的 HCV 感染患者的治疗选择。

2017 年来,中国大陆陆续批准了多个 DAA 治疗慢性丙型肝炎(慢丙肝)的方案(索磷布韦、达塞布韦联合奥比帕利、达拉他韦联合阿舒瑞韦以及西美瑞韦),中国慢丙肝的治疗正式步入 DAA 时代。

目前,我们对于慢性丙型肝炎病毒(HCV)患者的抗病毒治疗目标是根除 HCV RNA,这是通过获得持续的病毒学应答(SVR)来预测的,SVR 定义为完成后 12 周未检测到 RNA 水平治疗。

在长期随访中,一些成熟的 DAA 方案 SVR 与 HCV RNA 阴性的可能性为 97% 至 100%,因此可以视为治愈 HCV 感染的方法。

如何通俗地理解 2020 年诺贝尔生理学或医学奖,丙肝病毒的发现意义有多重大?

不靠电线杆上的偏方,不靠各种祖传的、神奇的「秘方」和草药,经过近百年的认识的发展,人类通过现在现代生物科学手段一步一步地「攻克」了丙肝。不仅治愈了成千上万的丙肝患者,更是预防和挽救了大量潜在的肝癌人群。

而开启了这段近百年路途中最重要一步的,就是这次获得了诺贝尔奖的三位科学家——Harvey J. Alter,Michael Houghton 和 Charles M. Rice,所以他们的获奖可谓当之无愧。现代科学给医学带来的进步,以及科学进步带来的人道主义,也就体现在了这里。

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